第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。刚刚从今年 ASCO 参会回国的北京大学肿瘤医院王雅坤教授带来了「消化系统肿瘤创新药研发 ASCO 速递」精彩演讲报告。
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报告内容分为 「ADC 类药物」、「小分子靶向药物」、「新的免疫检查点治疗药物」、「调节免疫微环境药物」 四大部分对今年 ASCO 消化系统肿瘤创新药进行了梳理总结。
ADC 类药物：HER-2；CLDN18.2；C-MET；整合素
T-Dxd 无疑是现在全球研究最为火热的的 ADC 类药物。2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上 T-Dxd 的泛瘤种的 DESTINY-Pan Tumor02 研究以最新的口头报告形式公布。
DESTINY-Pan Tumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 II 期试验，评估 T-Dxd（5.4 mg/kg）治疗 HER2 表达肿瘤的疗效和安全性，包括：
胆道癌、膀胱癌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见肿瘤。
DESTINY-Pan Tumor02 的主要疗效终点是由研究者评估确认的 ORR。次要终点包括 DoR、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学研究者在中期分析中评估在该试验中，既往接受过治疗（中位前线治疗数为 2）的 HER2 表达晚期实体瘤（包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用 T-Dxd 治疗的其他肿瘤）的患者显示出确认的客观缓解率 (ORR) 为 37.1%，其中妇科肿瘤 ORR（宫颈癌 50%、子宫内膜癌 57.5%、卵巢癌 45%）效果突出，HER2 表达水平最高 [免疫组织化学（IHC）3+] 的患者中观察到更大的缓解，（ORR 61.3%）。在整个试验人群中，15 名 (5.6%) 患者观察到完全缓解 (CR)，84 名 (31.5%) 部分缓解 (PR)，123 名 (46.1%) 患者保持疾病稳定。研究者评估的总体试验人群的疾病控制率 (DCR) 为 68.2%。
在 DESTINY-PanTumor02 中获得缓解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持缓解。在整个试验人群中，中位缓解持续时间 (DoR) 为 11.8 个月（95% 置信区间 [CI]9.8-NE），在 IHC3+表达的患者中 DoR 为 22.1 个月 (CI9.3-NE)。
另外在摘要 #LBA3014 的一项基于 cfDNA 检测的 T-Dxd 泛瘤种研究结果同样显示出于 DESTINY-Pan Tumor02 研究类似的研究结果，62 例患者 ORR 为 56.5%，DCR 为 90.3，中位 PFS 和 OS 分别为 7.0 个月和 14.6 个月。
在今年 ASCO 发布了CLDN18.2 单克隆抗体-MMAE 偶联药物 SYSA1801早期爬坡试验的初步的疗效和安全性结果，SYSA1801 是石药集团研发的重组抗人 CLDN18.2 单克隆抗体-MMAE 偶联药物，由 1 个抗 CLDN18.2 全人源单克隆抗体在每个重链 Q295 位氨基酸上偶联 1 个 MMAE 衍生物（LND002）构成，通过选择性结合于 CLDN18.2 受体环 I，在靶细胞内溶酶体降解释放出活性化疗药物 MMAE，而发挥抗肿瘤作用。
CLDN18.2 蛋白最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后有研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌，以及肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50%）。
今年 ASCO 公布的结果显示，33 例受试者入组，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。所有患者之前都接受过全身治疗。21 例受试者可评估疗效，其中包括 17 例胃癌受试者，胃癌人群的 ORR 为 47.1%（95%CI 23.0%～72.2%），包括 8 例 PR。DCR 为 62.7%（95%CI 38.3%～85.8%），包括 3 例 SD。此外，有 2 例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 单抗治疗失败者在接受 SYSA1801 治疗后获得 PR，另 1 例接受 SYSA1801 治疗后获得持久的 PR，至数据分析截止日期时已经长达 44 周。
CLDN18.2 相关药物的的疗效预测标志物尚缺乏统一的认识和标准，另外对于 CLDN18.2-ADC 类药物的安全性和毒性反应处理都是未来需要进一步重点关注探索领域。
ABBV-400 是艾伯维公司新一代使用可裂解 linker 拓扑异构酶抑制剂链接体的 c-Met-ADC 药物，今年 ASCO 公布的其早期多瘤种药物爬坡试验结果显示在转移性结肠癌的整体有效率为 22%。
整合素是细胞粘附和信号蛋白，在各种广泛的生物学功能中起着非常重要的作用。整合素作为粘附受体，具有跨膜针对两个方向发送信号的超常能力。它们要么与细胞外配体结合，要么通过整合素细胞内结构域与细胞骨架相互作用。因此，整合素可以使人类细胞对细胞外环境的变化作出反应（通过由外而内的信号），并可以影响细胞外环境本身（通过由内而外的信号）。
当配体与受体结合时，来自细胞外的信息在细胞内传递，导致细胞极性、细胞骨架结构、基因表达、细胞存活和增殖的变化。相反，细胞内激活剂如 talin-1 与 β 亚单位的细胞质尾部结合，引起构象变化，使整合素进入高亲和力状态，更容易与细胞外配体结合，从而促进细胞迁移和细胞外基质（ECM）组装和重塑。
SGN-B6A 是一种整合素靶向的 ADC 药物，该药物可以识别 β6 以选择性靶向实体肿瘤，该药在今年 ASCO 公布了其早期的临床试验设计和其早期爬坡试验的初步疗效和安全性，研究结果显示其安全性可，发生率最高的 ≥3 级 AE 为 7.7%，入组的 12 例患者有效率达到 33%，中位 DoR 为 5.6 个月。
小分子药物：SHP2；WNT；STAT3；CCNE1；多靶点
含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是原癌基因编码的一种磷酸酶，参与蛋白质的去磷酸化后修饰，在肿瘤细胞侵袭、转移、增殖、凋亡、耐药性等方面发挥着重要调控作用。在 Ras/ERK 通路中，SHP2 位于 Ras 上游，几乎所有激活 Ras 的方式都需要经过 SHP2 来完成。通过抑制 SHP2 阻断 Ras 激活，可以直接抑制某些肿瘤细胞的生长。在 PD1/PD-L1 通路中，SHP2 介导了 Th1（辅助性 T 细胞-1）免疫中 PD-1 的抑制作用，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。抑制 SHP2 可以激活 T 细胞，增强免疫系统的功能，从而清除癌细胞。SHP2 抑制剂同时具有化学治疗和免疫治疗 2 种功能，是一种具有双重活性的新型治疗药物。
Wnt 信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程，因此对该通路的靶向药物研发存在非常大的难度。而 R-spondins(RSPOs) 融合通过和 Wnt 配体结合进而激活 Wnt 信号通路，因此该靶点为潜在的 Wnt 信号通路抑制剂。ASCO 报道了Porcupine 抑制剂 CGX1321用于 RSPO 融合早期临床研究，该药单药治疗虽然展现出一定的疗效，但 PFS 维持时间较短，总人群的中位 PFS 仅 3.7 个月，随后该药又探索了联合帕博利珠单抗的临床研究，联合治疗的 PFS 有一定的延长。
STAT 为能结合到 DNA 并调节 DNA 转录的激活因子 (STAT)，STAT 为 JAK 下游的活化因子，我们称为 JAK/STAT 信号通路。JAK 家族与 STAT 家族的多个成员共同构成了多条信号通路，如 JAK1/STAT6、JAK2/STAT3 和 JAK2/STAT5 等。这其中，大家在文献和文章中见到比较多是 JAK2/STAT3 通路，该通路是目前研究最多的信号通路。
TTI-101 是第一类口服生物可利用的选择性小分子，与 STAT3 结合并阻止 STAT3 介导的转录激活。在晚期/难治性实体瘤患者中进行了 TTI-101 单药治疗的首次人体 I 期剂量递增和扩大研究。研究结果显示，在 39 名可评估反应的患者中，5 名（13%）患者已确认部分反应（cPR），16 名（41%）患者病情稳定（SD）。在 15 名 HCC 患者中，3 名（20%）患有 cPR，中位持续时间为 10.5 个月。另外两个 cPR 分出现于卵巢癌症和胃癌。TTI-101 单药治疗在复发和难治性环境中展现出抗肿瘤活性，特别是在 HCC 中。关于 TTI-101 在 STAT3 驱动的肝癌和转移性乳腺癌中的两项第二阶段肿瘤学研究正在进行中。
细胞周期蛋白 cyclin 对 CDK 有正性调节作用，这其中 cyclin E1（CCNE1）是 CDK2 的经典结合伴侣，大约 20% 的高级别浆液性卵巢癌，10% 胃癌存在细胞周期蛋白 cyclin E1（CCNE1）基因扩增，因此当 CCNE1 扩增或过度表达，CDK2 会持续激活，CDK4/6 抑制剂耐药，但 CCNE1 无法成药。CDK2 是周期蛋白依赖性激酶之一，CDK2 蛋白高度保守，其三磷酸腺苷结合位点与 CDK1 具有高度相似性，抑制 CDK1 会导致毒性作用，CDK2 抑制剂的开发极具挑战性。
今年 ASCO 公布了一项 CDK2 抑制剂 BLU-222 的早期的临床研究及其毒性及药代动力学结果报告，其中 ≥3 级的总 AE 为 18.5%，安全性可，期待未来其临床疗效研究结果的公布。
Tinengotinib是一款包含 Aurora kinases A/B、JAK、FGFRs、VEGFRs 多激酶谱选择性抑制剂，通过靶向肿瘤细胞和改善肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。今年 ASCO 报告了 Tinengotinib 用于胆管癌的 Ib/IIa 早期临床研究数据，总体有效率为 18%，其中 2 例 FGFR2 突变的患者在既往使用过 FGFR 抑制剂后使用 Tinengotinib 依然展现出良好的疗效，后期 III 期临床研究开展中。
新的免疫检查点：CD137（4-1BB）
CD137 是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员，它的替代名称是肿瘤坏死因子受体超家族成员 9（TNFRSF9）或者 4-1BB。CD137（4-1BB）最具特征的功能是其对 T 细胞的共刺激活化作用。
CD137 的交联可增强 T 细胞增殖，IL-2 分泌，存活和细胞溶解活性。此外，它可以增强免疫活性以消除小鼠中的肿瘤。抗 CD137 激动抗体结合并激活在各种白细胞亚群上表达的 CD137，包括活化的 T 淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。这增强了 CD137 介导的信号传导，诱导了细胞因子的产生，并促进了 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。但既往抗 CD137 激动抗体因其不可耐受的毒性反应导致其未在临床进行推进，LVGN6051 为 Fc 段重点改造的新型抗 CD137 激动抗体，其毒性反应有了较大改善。
今年 ASCO 公布的了 LVGN6051± 帕博利珠单抗的早期临床研究结果，安全性和耐受性可，疗效方面 LVGN6051 无论单药还是联合帕博利珠单抗在部分瘤种展现出一定的有效性，包括既往 PD-1 治疗失败的恶性黑色素瘤患者和胰腺癌患者。
DSP107 是一种新型 CD47 和 4-1BB 靶向融合蛋白双抗药物，主要优势是能够激活先天性免疫和适应性免疫；能够局部、有条件激活 4-1BB 信号，无脱靶毒性；同时，具有良好的安全性（不与红细胞结合）。DSP107 具有双重免疫调节作用：DSP107 与癌细胞上的 CD47 结合后，打破 CD47：SIRPα 的相互作用。同时 CD47 介导的 DSP107 的表面固定化使 4-1BBL:4-1BB 赋形信号传递到 T 细胞。
DSP107 的这种双重免疫调节作用是为了在肿瘤部位释放先天和适应性免疫反应。今年 ASCO 公布了该药联合 PD-L1 阿替利珠单抗的早期的临床研究，药物的安全性和耐受性可，疗效方面在 MSS 晚期结直肠癌患者取得较好的疗效。
调节免疫微环境：DKK1、TREM1
DKK1(Dickkopf-related protein 1) 的全称是 dickkopf 相关蛋白 1，其编码基因在胚胎发育的过程中表达并发挥作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意义。许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高，其合成蛋白质能够促进癌细胞的增殖、侵袭和生长。
DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，DKK1 可以调节 Wnt 信号通路，在多种肿瘤中高度表达，有助于维持具有免疫抑制效果的肿瘤微环境。异常的 Wnt 信号通常与癌症有关，促进癌细胞生长和分裂并抑制免疫系统。阻断 DKK1 活性，可以刺激免疫介导的抗肿瘤反应。
DisTinGuish 是一项非随机、开放标签、多中心的 IIa 期研究，旨在评估 PD1 单抗联合 DKN-01 ± 化疗一线或二线治疗不能手术、局部晚期或转移性 G/GEJ 成人患者的安全性、耐受性和有效性。该研究共招募了 25 名未接受过全身治疗的胃食管腺癌 GEA 患者，结果显示，药物的安全性和耐受性可，疗效方面，中位 PFS 为 11.3 个月，中位 OS 为 19.5 个月，ORR 为 73%，而低表达 PD-L1 患者 ORR 为 86% 优于高表达 PD-L1 患者 67%。总体而言 DKN-01 在早期临床研究中展现出较好的疗效和安全性，III 期临床正在开展中，期待未来给我们带来更多的惊喜。
TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一种在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面表达的髓系细胞触发受体。TREM-1 以两种形式存在：膜结合受体和可溶性蛋白（sTREM-1）。TREM1 在外周血单核细胞和中性粒细胞的细胞表面表达，并被 Toll 样受体配体进一步上调。靶向 TREM1 为检查点抑制剂反应性或抵抗性肿瘤患者提供了一个很好的治疗机会，因为该受体在三个骨髓免疫抑制细胞群（即 mMDSC、TANs 和 TANs）上表达，而且已知 TREM1 的激活会放大免疫反应。
PY159 是一种人源化单克隆抗体，能特异性地结合表达在骨髓细胞上的 TREM1，并通过交联 TREM1 和通过 TREM1/DAP12 复合物诱导下游信号传导，发挥激动剂 mAb 的作用。今年 ASCO 报道的 PY159 的用于冷肿瘤相关瘤种的早期的临床研究，结果显示总体安全性可，疗效方面 ORR 为 6%，DCR 为 33%，其中胰腺癌患者展现出较好的疗效。
总结
● 未被满足的临床需求和制药技术进步共同促进新药研发进展
● 消化系统肿瘤异质性强，泛瘤种设计需充分结合临床前研究探索
● 下一代 ADC 药物、免疫治疗新靶点研发可能是未来的研究重点
● 新药研发应该以患者需求和临床问题为中心
